Ines Stoltenberg - Orodispersible Minitabletten

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Produktbeschreibung

Seit dem Inkrafttreten der EU-Verordnung über Kinderarzneimittel besteht ein erhohter Bedarf an kindgerechten Arzneiformen. Der in den letzten Jahren angestoßene Paradigmenwechsel weg von flüssigen hin zu festen oralen Darreichungsformen erfordert die Entwicklung fester Darreichungsformen, die schon bei Sauglingen und Kleinkindern angewendet werden können. Daher wird in der vorliegenden Arbeit als neuer Ansatz die Orodispersible Minitablette (ODMT) vorgestellt, die Orodispersible Tabletten mit Minitabletten kombiniert. Es konnten erstmals arzneistofffreie ODMTs mit dem gebrauchsfertigen Hilfsstoff LudiflashR mit einer ausreichenden Bruchkraft von 8 N und gleichzeitig kurzer Benetzungszeit _ 3 s, entwickelt werden. Darüber hinaus konnten ODMTs mit LudiflashR und Hydrochlorothiazid in kindgerechten Dosierungen hergestellt werden. Diese Zubereitungen zeigten eine zerfallsabhängige Wirkstofffreisetzung, die mit Hilfe einer selbstständig entwickelten Freisetzungsapparatur demonstriert werden konnte. Der erstmals durchgeführte Vergleich von fünf kommerziellen gebrauchsfertigen Hilfsstoffen (LudiflashR, PearlitolR Flash, ParteckR ODT, ProsolvR ODT und PharmaburstR 500) zeigte vielfaltige Unterschiede der ODMTs hinsichtlich der Zerfallszeiten und der mechanischen Eigenschaften. Die anschliesend hergestellten ODMTs mit Hydrochlorothiazid entsprachen den Vorgaben des Europäischen Arzneibuchs hinsichtlich der Gleichförmigkeit des Gehalts einzeldosierter Arzneiformen. Der Arzneistoff-Gehalt blieb über einen Lagerungszeitraum von sechs Monaten unter Stressbedingungen konstant. Mit vier von fünf Hilfsstoffen konnten außerdem ODMTs mit einer vollständigen Arzneistofffreisetzung _ 15 Minuten entwickelt werden. Die verwendeten Hilfsstoffprodukte wurden mit physikalischen Mischungen von Einzelkomponenten und Trockengranulaten der gleichen Zusammensetzung verglichen. Es wurden insgesamt vergleichbare Ergebnisse erzielt, so dass kein Vorteil der gebrauchsfertigen Hilfsstoffe gegenüber den physikalischen Mischungen im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen ermittelt werden konnte. Darüber hinaus wurden erstmals ODMTs mit Zinksulfat als Arzneistoff entwickelt und charakterisiert. Der Einfluss der Kombination aus Zinksulfat und Hilfsstoff auf das Zerfallsverhalten von Tabletten wurde näher untersucht. Zudem konnte ein erfolgreiches Konzept zur Geschmacksmaskierung von Zinksulfat in ODMTs entwickelt werden. Im Rahmen einer Geschmackscharakterisierung durch erwachsene Probanden konnten Schlüsse hinsichtlich der Geschmacksmaskierung getroffen werden. Die Ergebnisse der Messungen mit einer elektronischen Zunge korrelierten gut mit den Ergebnissen des Probandenkollektivs. Außerdem wurde der Vergleich verschiedener In-vitro Methoden zur Untersuchung des Zerfalls von ODMTs durchgeführt. Die Ergebnisse wurden mit Ergebnissen eines In-vivo Tests verglichen. Die wichtigsten Charakteristika einer geeigneten Methode zur Untersuchung des Zerfalls konnten definiert werden. Der Simulated Wetting Test sowie die Zerfallstests mit dem Electro ForceR Instrument und mit dem rotierenden Stempel stellten sich als die am besten geeigneten Methoden heraus. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Entwicklung orodispersibler Minitabletten mit Hydrochlorothiazid und mit geschmacksmaskiertem Zinksulfat gelungen ist. Somit steht eine neue technologische Plattform zur Verfügung, die die Herstellung flexibel dosierbarer, fester, oraler Darreichungsformen mit konventionellen Tablettenpressen ermöglicht. Besonders Kinder können von dieser Neuentwicklung profitieren. Eine Applikation der ODMTs bei Kindern < 6 Monaten konnte auf Basis der untersuchten Eigenschaften möglich sein, müsste jedoch mittels einer Akzeptanzstudien verifiziert werden. Darüber hinaus konnte eine Bewertung verschiedener gebrauchsfertiger Hilfsstoffe vorgenommen werden, sowie neue spezielle analytische Methoden zur Charakterisierung der Zerfallseigenschaften der Zubereitungen entwickelt werden. Since the EU-Regulation about medicines for children was introduced, an increased need for child-appropriate dosage forms appeared. The proposed shift of paradigm from liquid towards solid oral dosage forms in recent years requires the development of solid dosage forms, which are already applicable for infants and toddlers. Therefore, the present study introduces a new approach dealing with a combination of orodispersible tablets and mini-tablets, creating orodispersible mini-tablets (ODMTs). For the first time drug-free ODMTs with the ready-to-use excipient LudiflashR could be developed. They demonstrate a sufficient crushing strength 8 N and a fast wetting time _ 3 s. Moreover ODMTs with LudiflashR and hydrochlorothiazide in child-appropriate dosages could be manufactured. These formulations showed a drug-release depending on the disintegration, which was measured using an independently developed dissolution apparatus. The comparison of five commercially available ready-to-use excipients (LudiflashR, PearlitolR Flash, ParteckR ODT, ProsolvR ODT and PharmaburstR 500) for the production of ODMTs revealed manifold differences with regard to disintegration times and mechanical properties. The subsequently produced ODMTs containing hydrochlorothiazide complied with the requirements of the European Pharmacopeia regarding uniformity of single dose preparations. The drugcontent remained constant over a storage period of six months under accelerated conditions. ODMTs with a complete drug release within 15 minutes could be achieved by four of five excipients. The ready-to-use excipients were compared to physical mixtures of the single substances and dry granules with an equivalent composition. Overall, comparable results were achieved, no advantage of the ready-to-use excipients compared to the physical mixtures within the conducted evaluations could be determined. Furthermore, ODMTs with zinc-sulfate as model drug have been developed and characterized. The influence of the combination of zinc-sulfate and excipients onto the disintegration behavior of tablets were examined. Further, a successful concept for taste-masking of zinc-sulfate in ODMTs has been developed. In the course of a taste assessment by performing a human taste panel, conclusions about taste-masking could be made. Results of taste assessment by electronic tongue measurements correlated well with results of the human taste panel. Various in-vitro methods for disintegration testing of orally disintegrating mini-tablets were compared with each other and with results of an in-vivo test. Main properties of a suitable method could be defined. The Simulated Wetting Test as well as the disintegration tests with the Electro ForceR instrument and with the rotating shaft turned out to be the most suitable methods. To sum up, the development of ODMTs with hydrochlorothiazide and with taste-masked zincsulfate was successful. Therefore, a new technological platform is available, which enables the production of flexible solid dosage forms using conventional tablet presses. Especially for children this new development could be beneficial. The application of ODMTs in the therapy of children < 6 months could be feasible based on the examined characteristics. However, further acceptance studies need to be performed to verify this hypothesis. Additionally, an evaluation of various ready-to-use excipients could be made, as well as the development of new special analytics for characterization of the disintegration properties.